История на его, токсично съперничество и лъжи - как е създаден инсулинът?

Когато телефонът на Фредерик Бантинг звъннал една сутрин през октомври 1923 г., било обаждането, което всеки учен трябва да мечтае да получи. На другия край на линията развълнуван приятел пита Бантинг дали е виждал сутрешните вестници. Когато Бантинг отговорил, че не е, неговият приятел сам му съобщи новината. Бантинг току-що бил удостоен с Нобелова награда за откриването на инсулина.

Бантинг казва на приятеля си да "върви по дяволите" и затръшва слушалката. После излиза и купува сутрешния вестник. Разбира се, там в заглавията той вижда черно на бяло, че най-лошите му страхове са се сбъднали: той наистина бил награден с Нобелова награда – но също и шефът му Джон Маклеод, професор по физиология в университета в Торонто.

Това е приказка за чудовищно его, токсично кариерно съперничество и несправедливости. Но, разбира се, има и друг герой в тази драма - самият диабет.

Според скорошен доклад на Световната здравна организация (СЗО), около 9 милиона души с диабет тип 1 са живи днес благодарение на инсулина.

"Пикаещото зло"

Името на диабета произлиза от древногръцката дума за "тече" - препратка към един от най-честите му симптоми, за който английският лекар от 17-ти век Томас Уилис (1625-75) му дава много по-запомнящото се име "пикаещо зло". Но честите пътувания до тоалетната са най-малкото притеснение на пациента.

Преди откриването на инсулина диагнозата диабет тип 1 означаваше сигурна смърт. Неспособни да метаболизират захарта от въглехидратите в диетата си, пациентите отслабват, докато поради производството на токсични съединения, известни като кетони, изпадат в кома и умират. Дори в началото на 20-ти век можело малко да се направи за пациентите с това състояние, освен да се поставят на диета, която в най-добрия случай може да отложи неизбежното.

Не е чудно тогава, че лекарите са били зашеметени от откриването на хормон, който може да върне повишените захари при пациенти с диабет до здравословни нива и дори да ги изведе от кома. И тъй като е направено от малки островчета тъкани в панкреаса, на това вещество е дадено името "инсулин", произлизащо от латинското за "остров". Когато видният американски лекар по диабет Елиът Джослин за първи път използва инсулина за лечение на пациентите си в началото на 1922 г., той бил толкова зашеметен от силата му, че го оприличил на "видението на Езекиил", старозаветния пророк, за когото се казва, че е видял долина от сухи кости да се издига, да се обличат в плът и да се възвръщат към живот.

Колегата на Джослин, Уолтър Кембъл, бил също толкова впечатлен, но много по-малко поетичен. Той описва суровите екстракти от панкреаса като "гъста кафява мръсотия". И въпреки че гъстата кафява мръсотия спасявала животи, много бързо ставнало ясно, че може и да ги отнеме. Ако се инжектира в грешна доза, това ще доведе до срив на нивата на кръвната захар на пациента, което ще го изпрати в хипогликемичен шок и вероятно фатална кома.

За вестниците обаче инсулинът бил приветстван като чудо. И наградите бързо започнали да валят за неговия откривател. Бантинг получил писмо от канадския министър-председател Макензи Кинг, с което му се отпуснало доживотна пенсия от правителството на Канада. Той бил поканен да открие канадската изложба (чест, запазена за "изтъкнат канадски или британски гражданин") и дори бил извикан на аудиенция в Бъкингамския дворец с крал Джордж V. След това дошла и Нобеловата награда.

Защо Бантинг е бил толкова ядосан?

Но защо Бантинг е бил толкова яростен? Що се отнася до него, да сподели наградата с Маклеод не било просто пародия, а обида. Той смятал, че Маклеод няма никакво право да претендира за откриването на инсулина, както става ясно от запис от списание, написано през 1940 г.:

"От друга страна, на Маклеод никога не трябваше да се вярва. Той беше най-егоистичният човек, когото познавам. Търсеше всяка възможност да напредне. Ако кажете нещо на Маклеод на сутринта, до вечерта то е напечатано в лекция на негово име... Той беше безскрупулен и щеше да открадне идея или кредит за работа от всеки възможен източник."

И все пак, ако не беше Маклеод, Бантинг може би никога нямаше да получи наградата на първо място и вероятно щеше да остане борещ се в частна медицинска практика в провинция Онтарио.

След завръщането си в Канада от западния фронт като ранен герой от войната, Бантинг открива, че кариерата му върви бързо надолу. След като се обучава за лекар, той се надява да създаде частна медицинска практика. Но изглежда, че подобни надежди бързо се изпаряват и се оказва, че той готви ястията си на горелка на Бунзен, пише рецепти за хранене на бебета и не може да си позволи дори пътуване до киното. Надеждите за алтернативна кариера като пейзажист били бързо повалени, когато творческите му усилия били посрещнати с презрение от местен търговец. Във всяка посока, в която гледал, Бантинг виждал враждебен свят.

Това се вижда и при първата му среща с Маклеод. Бантинг се обърнал към него с нещо, което смятал за нов подход за изолиране на много търсения антидиабетичен хормон, произвеждан от панкреаса, който най-накрая можел да укроти диабета. Но вместо да го поздрави с неограничен ентусиазъм, Бантинг си спомнил, че Маклеод го е слушал известно време и след това е започнал да чете някои писма на бюрото си.

Не че на Маклеод му липсвал ентусиазъм. По-скоро той бил загрижен, че въпреки че Бантинг имал вдъхновение за работата, му липсвали специализирани хирургически умения, за да я извърши. Но въпреки това той дал на Бантинг шанс, уреждайки го да започне работа с Чарлз Бест - студент с отличие в последната година. Оттогава тяхното партньорство е описано като "историческо сътрудничество" – въпреки че, както по-късно припомня Бантинг, то не е започнало особено добре. Защото, когато открил сериозни несъответствия в някои от първоначалните данни на Бест, той пише:

"Чаках го и като го видях го заговорих сериозно. Той мислеше, че е назначен и от Бог, и от Маклеод, но когато аз приключих с него, той не беше сигурен... След тази среща се разбирахме много по-добре."

След като тези проблеми с никненето на зъбите били подредени, Бантинг и Бест се потапят в работа в лабораторията през цялото лято на 1921 г., правейки екстракти от панкреаса и тествайки ефекта им върху нивата на кръвната захар на кучета с диабет. Бантинг може и да е бил груб към Бест, но за своите лабораторни кучета той не изпитвал нищо друго освен любов и привързаност:

"Никога няма да забравя това куче, докато съм жив. Виждал съм пациенти да умират и никога не съм пролял сълза. Но когато това куче умря, исках да бъда сам, защото сълзите щяха да паднат въпреки всичко, което можех да направя."

С гостуването на Маклеод в Европа през лятото, Бантинг пише с голямо вълнение, за да му разкаже за последните си резултати. Но отговорът идва като разочарование.

Маклеод посочва, че някои от експерименталните резултати са непоследователни и им липсват подходящи контроли. И когато при завръщането си в края на лятото Маклеод информира Бантинг, че университетът в Торонто не може да се съгласи със списък с исканията му за повече лабораторно пространство и ресурси, Бантинг изскача от стаята яростен: "Ще покажи на този малък кучи син, че той не е университетът в Торонто" и заплашва да пренесе работата си другаде.

До края на 1921 г. нещата се влошават. Маклеод смята, че е време Бантинг и Бест да представят публично работата си на официална научна конференция. Но когато през декември Бантинг се издига, за да се обърне към Американското физиологично дружество в университета в Йейл, престижът на публиката засяга нервите му. Презентацията му е катастрофа. По-късно той пише:

"Когато ме извикаха да представя нашата работа, бях почти парализиран. Не можех да си спомня, нито можех да мисля. Никога преди не бях разговарял с публика от този вид – бях изумен. Не се представих добре."

Отчаян да грабне победата от челюстите на поражението, Маклеод се намесва, поема и завършва презентацията. За Бантинг това било нагъл преврат от страна на Маклеод, за да му отнеме заслугата, че е открил инсулина и за да втрие сол в раната - това се случва пред най-изтъкнатите лекари в областта. Това потвърдило нарастващото подозрение на Бантинг, че инсулинът се изплъзва от хватката му - и той отчаяно трябва да потвърди властта си над откритието.

Възможност за това се появява през януари 1922 г. По времето, когато бащата на 14-годишния Леонард Томпсън го води в общата болница в Торонто, момчето е на прага на смъртта от диабет тип 1. Бантинг описва как състоянието на момчето го е оставило "зле хранено, бледо, с тегло 65 паунда, падаща коса, миризма на ацетон в дъха му, изглеждащ отегчен, говорещ доста бавно и склонен да лъже цял ден". Един старши студент по медицина дава груба и мрачна прогноза: "Всички знаехме, че той е обречен."

Но в следобеда на 11 януари 1922 г. Томпсън е инжектиран с 15 куб. см панкреатичен екстракт, приготвен от Бест. Надеждите са големи, но ефектът е разочароващ. Въпреки че причинява 25% спад в нивата на кръвната захар на Леонард, той продължава да произвежда кетони – сигурен знак, че екстрактът има само ограничен антидиабетичен ефект. Но има и много по-сериозен страничен ефект - екстрактът предизвиква токсична реакция, което води до изригване на абсцеси на мястото на инжектиране. Отчитайки тази работа в Canadian Medical Association Journal, Бантинг и Бест правят мрачното заключение, че "не е доказана клинична полза" от инжектирането на техния екстракт.

Две седмици по-късно, на 23 януари, Томпсън е инжектиран отново. Но този път резултатът е коренно различен. Когато публикувал работата си, екипът от Торонто записва, че Томпсън е "станал по-ярък, по-активен, изглеждал е по-добре и е споделил, че се чувства по-силен". Нивата на кръвната му захар били значително намалени. Но може би най-важният резултат от всичко било, че този път нямало токсични странични ефекти.

"Ще го убия по дяволите"

И така, какво се променило през тези две седмици? Отговорът е, че тази втора партида екстракт не е подготвена от Бантинг и Бест, а от техния колега Джеймс Колип. Той е бил биохимик по образование и със своя опит успява да отстрани достатъчно от примесите от суровия екстракт от панкреаса така, че при инжектиране той не предизвиква токсична реакция.

Тайната на успеха на Колип бил алкохолът. Самите Бантинг и Бест са използвали алкохол, за да почистят своите препарати от замърсявания, но Колип е този, който наистина е разкрил метода за това, за да направи екстракт, който може да се използва за успешно лечение на пациент, без да причинява нежелана реакция. Той също така открива, че въпреки че инсулинът може да спаси животи, той може и да ги отнеме. Защото, когато Колип инжектира част от пречистения си препарат на здрави животни, те стават конвулсивни, коматозни и накрая умират. Това се дължи на факта, че препаратите му вече са били толкова чисти, че вкарвали животните в хипогликемичен шок. Това е опасност, която всеки пациент с диабет тип 1 днес е научен да разпознава, а също и – отново благодарение на работата на Колип - да лекува с малко бързодействаща захар.

За Бантинг обаче откритията на Колип не били повод за празнуване, а нова заплаха. Когато Колип не пожелал да разкрие тайните на своя успех, нервите на Бантинг кипват:

"Хванах го с едната си ръка за палтото и почти го повдигнах, настанявайки го здраво на стола. Не си спомням всичко, което беше казано, но си спомням, че му казах, че е добре, че е толкова по-малък – иначе щях да го убия, по дяволите".

Докато потъва още повече в страх и подозрение, Бантинг започва да успокоява нервите си с алкохол, откраднат от лабораторията. "Не мисля, че е имало една нощ през месец март 1922 г., в която да съм си легнал трезвен", пише той.

Два месеца по-късно, когато Маклеод направи първото официално съобщение за откриването на инсулин пред научния свят на среща на Асоциацията на американските лекари във Вашингтон, Бантинг не присъства. Той твърди, че не може да си позволи таксата за влак.

Но Бантинг не бил единственият човек, който е бил ядосан от решението на Нобеловия комитет. Имаше още един експерт, който можеше да твърди, че е открил инсулина – повече от 20 години преди канадците.

Трагедията на Георг Зуелцер

През 1908 г. немският лекар Георг Зуелцер е показал, че екстрактите от панкреаса могат не само да намалят захарите и кетоните в урината на шест пациенти с диабет, но и да изведат поне един от тези пациенти от диабетна кома. Наричайки своя препарат "Акоматол", Зуелцер е бил толкова уверен в неговата ефективност при лечението на диабет, че дори е подал патент за него.

Подобно на Бантинг и Бест, той също имал проблеми със страничните ефекти. Примесите в препарата са причинили треска, треперене и повръщане при пациентите и Зуелцер знаел, че това трябва да бъде преодоляно, ако иска "Акоматол" някога да се използва клинично. Но той също така е знаел как да направи това, защото в патента си обяснил как алкохолът може да се използва за премахване на тези примеси.

До 1914 г. нещата изглеждали обнадеждаващи. Зуелцер имал подкрепата на швейцарската фармацевтична компания Hoffman La Roche, а неговите препарати не предизвиквали признаци на треска, треперене или повръщане. Но той забелязал някои нови  и сериозни странични ефекти. Тестовите животни стават конвулсивни и понякога изпадат в кома. И преди Зуелцер дори да има шанса да разбере какво се случва, настъпва бедствие.

С избухването на Първата световна война през лятото на 1914 г. изследванията на Зуелцер върху инсулина са прекратени внезапно и така и не са възстановени. След това, близо десетилетие по-късно, идва новината, че Нобеловата награда е отишла при Бантинг и Маклеод. Това бил тежък удар - и бързо беше последван от друг.

Едва тогава Зуелцер осъзнава, че страничните ефекти на конвулсии и кома не се дължат на примеси, а по-скоро на симптомите на хипогликемичен шок, произтичащ от препарат от инсулин, който е толкова чист, че причинява катастрофален срив в нивата на кръвната захар. Не е чудно, че Зуелцер е сравняван с герой в гръцка трагедия от историците Паула Другемолер и Лео Норпот. Той държал мощен инсулинов препарат в ръцете си, който бе изтръгнат от хватката му заради обстоятелства извън неговия контрол.

"Този ​​кучи син Бест"

Така че защо не си спомняме за Зуелцер? Според покойния историк Майкъл Блис, отговорът има много общо с Чарлз Бест, който, точно като Зуелцер, се почувствал наранен от наградата, присъдена на Бантинг и Маклеод. Когато Бантинг за първи път чува, че е награден с Нобелова награда, той изпраща телеграма до Бест, който по това време е в Бостън, в която казва: "Доверениците на Нобелова награда дадоха награда на Маклеод и мен. Ти си с мен в моя дял винаги."

Верен на думата си, той публично обявява, че ще раздели наградния си фонд от $20 000 с Бест. Но ако Бантинг се надява, че това може да предложи на Бест някаква утеха за това, че не е споделил наградата, той бърка.

Възмущението на Бест, че е бил пренебрегнат, започнало да дразни Бантинг. През 1941 г., малко преди да се качи на полет на тайна военновременна мисия до Обединеното кралство, Бантинг дава да се разбере, че предишната му щедрост към Бест отдавна е изчезнала:

"Тази мисия е рискована. Ако не се върна и дадат моя професорски стол на този кучи син Бест, никога няма да почивам в мир в гроба си."

Думите му се оказват трагично пророчески. Малко след излитането самолетът на Бантинг се разбил и той умира. Тъй като Маклеод е починал през 1935 г., Бест и Колип остават единствените живи членове на първоначалния изследователски екип от Торонто, който е открил инсулина. И Бест е решен името му да бъде запомнено.

Но за да заложи твърдението си за откриването на инсулин, Бест трябва да изясни кога точно се е случило това. Дали това е било през лятото на 1921 г., когато, работейки сами, той и Бантинг имат изолирани екстракти от панкреаса, които биха могли да намалят нивата на кръвната захар при куче с диабет? Или през януари 1922 г., когато Леонард Томпсън за първи път е бил успешно лекуван? Ако се вземеше предвид последното, тогава Бест е трябвало по някакъв начин да се справи с неудобния факт, че препарат на Колип, а не негов, всъщност е използван за успешно лечение на младия мъж.

Когато звездата на Бест започва да се издига в северноамериканското медицинско заведение, той дава много обръщения, в които, ако изобщо споменава приноса на Колип, той е или намален, или използван само за подчертаване на решаващата роля, която самият Бест е изиграл за възстановяването на производството на инсулин, след като Колип временно е загубил тайната на неговото пречистване.

Бест настоява, че ключовият момент в историята на инсулина е бил, когато Леонард Томпсън е инжектиран за първи път на 11 януари 1922 г. с екстракт, направен от него и Бантинг. Това, че истинският момент на терапевтичен успех е настъпил две седмици по-късно, когато момчето е било лекувано с препарата на Колип, е удобно омаловажено. В същото време Бест също така твърди, че решаващата иновация за използване на алкохол за отстраняване на токсични примеси до голяма степен е негова собствена.

Впоследствие той отива още по-далеч, като настоява, че инсулинът е бил открит през лятото на 1921 г., когато той и Бантинг са работили сами, тествайки своите екстракти върху кучета с диабет, много преди Колип да пристигне в Торонто. Междувременно отговорът на Колип е до голяма степен стоическо мълчание.

Убеждаване на света

Най-накрая  Бест си осигурява място в медицинската история. Поне така изглеждало до края на 60-те години на миналия век, когато получава писмо, което нанася още един удар в гнездо с оси. То разкрива, че през лятото на 1921 г., точно когато Бантинг и Бест се захващат със собствени изследвания, румънски учен на име Николае Паулеску вече е публикувал подобни експерименти в европейско научно списание. Но оттогава научната работа на Паулеску е засенчена от грозното разкритие за неговата антисемитска политика и ролята, която той изиграл в подбуждането на Холокоста в Румъния.

Когато самият Бест е попитан дали други изследователи, като Паулеску, Зуелцер и шепа други, като учения от Рокфелер Израел Клайнър, заслужават някаква заслуга за откриването на инсулина, отговорът му говори много:

"Никой от тях не убеди света в това, което има... Това е най-важното нещо във всяко откритие. Трябва да убедите научния свят. И ние го направихме."

Майкъл Блис, който е писал подробно за работата на Бантинг и Бест, пише за това как изглежда, че Бест е бил "дълбоко несигурен и обсебен от ролята си в историята". Той добавя: "Бързащите опити за манипулиране на историческите записи щяха да бъдат жалки и едва ли заслужават коментар, ако не бяха толкова грубо несправедливи към бившите сътрудници на Бест и за известно време толкова влиятелни".

Злато на Уолстрийт

Каквито и оценки да дадем на Бест, не може да се отрече, че той е схванал решаващото прозрение за важния начин, по който науката се променя. Правенето на експерименти в лабораторията било само половината от историята: учените също трябва да убедят по-широкия свят в стойността на тези експерименти. И до момента на смъртта му през 1978 г. това било урок, който учените приели присърце.

През същия септември екип от специалисти от болницата City of Hope в Южна Калифорния и младата биотехнологична компания Genentech в Сан Франциско дават пресконференция, за да обявят, че са направили нещо невероятно. Още от дните на Бантинг и Бест пациентите от тип 1 се налага да бъдат лекувани, като се инжектират с инсулин, извлечен от тъканите на крави или прасета като страничен продукт от месната индустрия. Сега, благодарение на сътрудничеството Genentech/City of Hope, те могат за първи път да си инжектират човешки инсулин.

Това постижение е решителна победа за спечелване на сърцата и умовете на медиите и обществеността, които се страхували от новата технология. Уолстрийт също го хареса.

Когато камбаната забила за откриване на търговията сутринта на 14 октомври 1980 г., дилърите лудо започнали да се състезават за акции в току-що пуснатата на пазара Genentech. Това направи нейните основатели, рисковия капиталист Боб Суонсън и учения Хърб Бойер, мултимилионери.

Но диабетът остава нелечимо, хронично състояние. Дори докато сравнява силата на инсулина с визията на Езекиил, Елиът Джослин предлага строго предупреждение: "Инсулинът е лекарство, което е основно за мъдрите, а не за глупавите." Тезата на Джослин била, че инсулинът може да бъде ефективен само, ако употребата му върви ръка за ръка с дисциплина, мислене и отговорно поведение от страна на пациента.

Този урок важи и другаде – но може да е такъв, който не винаги искаме да чуем. Говорейки на неотдавнашната среща на върха на Cop26 в Глазгоу, главният научен съветник на правителството на Обединеното кралство, сър Патрик Валанс, посочи, че не можем да очакваме технологията сама да реши всички проблеми, пред които сме изправени. Истината е, че колкото и да ни се иска да имаме технологични решения, които да поемат цялата тежест, те могат да бъдат ефективни само когато са придружени от промени в нашето поведение.

Това важи както за управлението на диабета с инсулин, така и за справянето с предизвикателствата на пандемията чрез ваксини, маски и социално дистанциране или изменението на климата чрез улавяне на въглерод, електрически автомобили и изключване на осветлението, когато напуснем стаята.

И така, докато сме изправени пред предизвикателствата на бъдещето, историята на инсулина има важни уроци за всички нас.